北海道大学 大学院医学研究院 内科系部門 内科学分野 循環病態内科学教室

不整脈研究グループ

Arrhythmia Research Group

研究内容

当研究グループでは医局開設当初より現在に至るまで一環として、基礎と臨床の両研究手法を用いた心室性および心房性不整脈に関する研究を遂行しております。

基礎研究

不整脈発生機序の解明

不整脈発生機序の解明をテーマとし、病的心における光学マッピングを用いた心臓レベル、パッチクランプおよびカルシウムイメージングを用いた心筋細胞レベルでの電気生理現象を解析しています。

肥大心における不整脈機序の検討

肥大心における不整脈発生機序として、Ca2+/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼII(CaMKII)とCa2+感受性small-conductance K+チャネル(SKチャネル)に着目してきている。肥大心ではCaMKIIが活性化し、活動電位持続時間の変動をもたらすこと、CaMKIIがSKチャネルを活性化すること、その活性化は心筋虚血や交感神経活性化によって増大し、細胞内Ca動態に影響を及ぼすことを明らかとすることで心室不整脈の発生に関与していることを報告しています。さらに心室筋だけではなく、心房筋におけるSK電流と心房不整脈の関連性についても明らかとしました。

心筋梗塞後不全心における不整脈機序の検討

心筋梗塞後不全心における不整脈発生機序として、カルシウム漏出の結果生じる後脱分極によるトリガードアクティビティの亢進(DADの亢進)に着目し、ミトコンドリアカルシウムユニポーター(MCU)を介したカルシウム取り込みを促進することで不整脈の誘発性が低下することを明らかにしました。さらに現在は、DADの亢進をもたらす機序として自律神経系に着目し、検討を行っております。

#02

糖尿病心における不整脈機序の検討

糖尿病や肥満患者様の数は増加傾向にあり、そのような患者様の不整脈発生リスクを低下させ、再発予防を行う重要性が高まってきています。我々は、糖尿病心における心房筋の伝導および不応期の障害を明らかにし、また、糖尿病治療薬であるナトリウム・ブドウ糖共輸送担体2阻害薬(SGLT2阻害薬)の心疾患への効果が注目されており、SGLT2阻害薬による心室不整脈におけるカルシウム動態や心房細動リモデリングにおけるミトコンドリア機能への影響と不整脈の関係を明らかとしてきました。

光遺伝学を用いた心臓電気生理の解析

光遺伝学は、光刺激によって細胞の電気生理現象を制御する新しい技術です。光刺激によって開口するチャネル(チャネルロドプシン)を発現させるマウスを作成し、短時間の光照射によって心房細動が停止することを確認し、心房細動の停止に必要な電気生理的変化を評価するため、光学マッピングを用いた詳細な解析をおこなっております。

#03

臨床研究

不整脈非薬物療法

植え込み型心臓デバイス治療やカテーテルアブレーションといった不整脈非薬物療法をテーマに日進月歩する本分野を多面的に研究しております。

植え込みデバイス患者における心室性不整脈と心不全との関連性の検討

われわれは、1990年代の治験段階から、植え込み型除細動器(ICD)の植え込みを行ってきました。ICDは心臓突然死の予防治療として有効である一方で、不適切作動やショックによる予後への悪影響の問題が指摘されています。我々は、これまでに不適切作動が起こりやすい患者背景や、累積ショックエネルギーと生命予後との関係性、ICD適切作動前の非持続性心室頻拍の出現増加などを報告してきました。近年、植え込みデバイス患者さんにおける新たな問題として、心房細動やエレクトリカルストームの管理の重要性が指摘されており、エレクトリカルストームが心血管死亡などの臨床転帰に悪影響を与えることを明らかにしました。今後も、臨床に役立つ新たな知見を見出すことを目標に研究を継続していきます。

#04

#05

心房細動の発症、持続に影響する患者背景の検討

心房細動は最も頻度の多い不整脈ですが、発症機序など未だ解明されていない問題がたくさん残されています。我々は、開心術術後の心房細動と心外膜脂肪の関係を明らかとしました。そこでこの心外膜脂肪や自律神経機能に着目し、これらの因子と心房細動の関連性、カテ―テルアブレーション後の再発や心房機能の改善への影響を解明することを目標に研究を行っており、将来の治療に発展させることを目標に取り組んでいます。

動的心電図波形変化による予後予測の検討

心電図は古典的な診断ツールですが、詳細な波形解析を行うことで不整脈の再発や死亡率の予測に役立つことが報告されています。われわれは、当科で施行した心電図や運動負荷心電図、24時間心電図を動的変化に着目して解析し、新たな知見を見出すことを目標にしています。

 

主な原著論文

2024

1.

Hagiwara, Hikaru; Komoriyama, Hirokazu; Kato, Yoshiya; Anzai, Toshihisa

An adult case of Bland-White-Garland syndrome with Vieussens' arterial ring Journal Article

In: Eur Heart J Case Rep, vol. 8, no. 9, pp. ytae468, 2024, ISSN: 2514-2119.

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2.

Kadosaka, Takahide; Watanabe, Masaya; Nakao, Motoki; Koya, Taro; Temma, Taro; Anzai, Toshihisa

Normalization of increasing shocking coil impedance with full output synchronized shock Journal Article

In: J Cardiovasc Electrophysiol, 2024, ISSN: 1540-8167.

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3.

Natsui, Hiroyuki; Watanabe, Masaya; Yokota, Takashi; Tsuneta, Satonori; Fumoto, Yoshizuki; Handa, Haruka; Shouji, Matsushima; Koya, Jiro; Nishino, Kotaro; Tatsuta, Daishiro; Koizumi, Takuya; Kadosaka, Takahide; Nakao, Motoki; Koya, Taro; Temma, Taro; Ito, Yoichi M; Kanako, Hatanaka C; Hatanaka, Yutaka; Yasushige, Shingu; Wakasa, Satoru; Miura, Shuhei; Masuda, Takahiko; Nishioka, Naritomo; Naraoka, Shuichi; Ochi, Kayoko; Kudo, Tomoko; Ishikawa, Tsugumine; Anzai, Toshihisa

Influence of epicardial adipose tissue inflammation and adipocyte size on postoperative atrial fibrillation in patients after cardiovascular surgery Journal Article

In: Physiol Rep, vol. 12, no. 6, pp. e15957, 2024, ISSN: 2051-817X.

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2023

4.

Hagiwara, Hikaru; Watanabe, Masaya; Kadosaka, Takahide; Koizumi, Takuya; Kobayashi, Yuta; Koya, Taro; Nakao, Motoki; Tsuneta, Satonori; Kato, Yoshiya; Komoriyama, Hirokazu; Kamada, Rui; Nagai, Toshiyuki; Kudo, Kohsuke; Anzai, Toshihisa

Fragmented QRS on 12-lead electrocardiogram predicts long-term prognosis in patients with cardiac sarcoidosis Journal Article

In: Heart Vessels, vol. 38, no. 6, pp. 803–816, 2023, ISSN: 1615-2573.

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5.

Nakao, Motoki; Watanabe, Masaya; Miquerol, Lucile; Natsui, Hiroyuki; Koizumi, Takuya; Kadosaka, Takahide; Koya, Taro; Hagiwara, Hikaru; Kamada, Rui; Temma, Taro; de Vries, Antoine A F; Anzai, Toshihisa

Optogenetic termination of atrial tachyarrhythmias by brief pulsed light stimulation Journal Article

In: J Mol Cell Cardiol, vol. 178, pp. 9–21, 2023, ISSN: 1095-8584.

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6.

Kadosaka, Takahide; Watanabe, Masaya; Natsui, Hiroyuki; Koizumi, Takuya; Nakao, Motoki; Koya, Taro; Hagiwara, Hikaru; Kamada, Rui; Temma, Taro; Karube, Fuyuki; Fujiyama, Fumino; Anzai, Toshihisa

Empagliflozin attenuates arrhythmogenesis in diabetic cardiomyopathy by normalizing intracellular Ca handling in ventricular cardiomyocytes Journal Article

In: Am J Physiol Heart Circ Physiol, vol. 324, no. 3, pp. H341–H354, 2023, ISSN: 1522-1539.

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7.

Koizumi, Takuya; Watanabe, Masaya; Yokota, Takashi; Tsuda, Masumi; Handa, Haruka; Koya, Jiro; Nishino, Kotaro; Tatsuta, Daishiro; Natsui, Hiroyuki; Kadosaka, Takahide; Koya, Taro; Nakao, Motoki; Hagiwara, Hikaru; Kamada, Rui; Temma, Taro; Tanaka, Shinya; Anzai, Toshihisa

Empagliflozin suppresses mitochondrial reactive oxygen species generation and mitigates the inducibility of atrial fibrillation in diabetic rats Journal Article

In: Front Cardiovasc Med, vol. 10, pp. 1005408, 2023, ISSN: 2297-055X.

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2022

8.

Koya, Taro; Watanabe, Masaya; Natsui, Hiroyuki; Kadosaka, Takahide; Koizumi, Takuya; Nakao, Motoki; Hagiwara, Hikaru; Kamada, Rui; Temma, Taro; Anzai, Toshihisa

Pharmacological nNOS inhibition modified small-conductance Ca-activated K channel without altering Ca dynamics Journal Article

In: Am J Physiol Heart Circ Physiol, vol. 323, no. 5, pp. H869–H878, 2022, ISSN: 1522-1539.

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9.

Hagiwara, Hikaru; Watanabe, Masaya; Fujioka, Yoichiro; Kadosaka, Takahide; Koizumi, Takuya; Koya, Taro; Nakao, Motoki; Kamada, Rui; Temma, Taro; Okada, Kazufumi; Moreno, Jose Antonio; Kwon, Ohyun; Sabe, Hisakata; Ohba, Yusuke; Anzai, Toshihisa

Stimulation of the mitochondrial calcium uniporter mitigates chronic heart failure-associated ventricular arrhythmia in mice Journal Article

In: Heart Rhythm, vol. 19, no. 10, pp. 1725–1735, 2022, ISSN: 1556-3871.

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10.

Koizumi, Takuya; Kamada, Rui; Watanabe, Masaya; Yokoshiki, Hisashi; Temma, Taro; Hagiwara, Hikaru; Koya, Taro; Nakao, Motoki; Kadosaka, Takahide; Natsui, Hiroyuki; Takahashi, Masayuki; Mizukami, Kazuya; Mitsuyama, Hirofumi; Anzai, Toshihisa

Predictors of cardiovascular mortality after an electrical storm in patients with structural heart disease Journal Article

In: J Cardiol, vol. 80, no. 2, pp. 167–171, 2022, ISSN: 1876-4738.

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2021

11.

Takahashi, Masayuki; Yokoshiki, Hisashi; Mitsuyama, Hirofumi; Watanabe, Masaya; Temma, Taro; Kamada, Rui; Hagiwara, Hikaru; Takahashi, Yumi; Anzai, Toshihisa

SK channel blockade prevents hypoxia-induced ventricular arrhythmias through inhibition of Ca/voltage uncoupling in hypertrophied hearts Journal Article

In: Am J Physiol Heart Circ Physiol, vol. 320, no. 4, pp. H1456–H1469, 2021, ISSN: 1522-1539.

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2020

12.

Lee, Wei-Chieh; Watanabe, Masaya; Yokoshiki, Hisashi; Temma, Taro; Kamada, Rui; Takahashi, Masayuki; Hagiwara, Hikaru; Takahashi, Yumi; Anzai, Toshihisa

Rapid-rate nonsustained ventricular tachycardias in high-risk dilated cardiomyopathy patients Journal Article

In: Pacing Clin Electrophysiol, vol. 43, no. 10, pp. 1086–1095, 2020, ISSN: 1540-8159.

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2019

13.

Kamada, Rui; Yokoshiki, Hisashi; Mitsuyama, Hirofumi; Watanabe, Masaya; Mizukami, Kazuya; Tenma, Taro; Takahashi, Masayuki; Takada, Shingo; Anzai, Toshihisa

Arrhythmogenic β-adrenergic signaling in cardiac hypertrophy: The role of small-conductance calcium-activated potassium channels via activation of CaMKII Journal Article

In: Eur J Pharmacol, vol. 844, pp. 110–117, 2019, ISSN: 1879-0712.

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2018

14.

Tenma, Taro; Mitsuyama, Hirofumi; Watanabe, Masaya; Kakutani, Naoya; Otsuka, Yutaro; Mizukami, Kazuya; Kamada, Rui; Takahashi, Masayuki; Takada, Shingo; Sabe, Hisataka; Tsutsui, Hiroyuki; Yokoshiki, Hisashi

Small-conductance Ca-activated K channel activation deteriorates hypoxic ventricular arrhythmias via CaMKII in cardiac hypertrophy Journal Article

In: Am J Physiol Heart Circ Physiol, vol. 315, no. 2, pp. H262–H272, 2018, ISSN: 1522-1539.

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15.

Tenma, Taro; Yokoshiki, Hisashi; Mitsuyama, Hirofumi; Watanabe, Masaya; Mizukami, Kazuya; Kamada, Rui; Takahashi, Masayuki; Sasaki, Ryo; Maeno, Motoki; Okamoto, Kaori; Chiba, Yuki; Anzai, Toshihisa

Relation between total shock energy and mortality in patients with implantable cardioverter-defibrillator Journal Article

In: Int J Cardiol, vol. 259, pp. 94–99, 2018, ISSN: 1874-1754.

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2015

16.

Mizukami, Kazuya; Yokoshiki, Hisashi; Mitsuyama, Hirofumi; Watanabe, Masaya; Tenma, Taro; Takada, Shingo; Tsutsui, Hiroyuki

Small-conductance Ca2+-activated K+ current is upregulated via the phosphorylation of CaMKII in cardiac hypertrophy from spontaneously hypertensive rats Journal Article

In: Am J Physiol Heart Circ Physiol, vol. 309, no. 6, pp. H1066–H1074, 2015, ISSN: 1522-1539.

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17.

Mizukami, Kazuya; Yokoshiki, Hisashi; Mitsuyama, Hirofumi; Watanabe, Masaya; Tenma, Taro; Matsui, Yoshiro; Tsutsui, Hiroyuki

Predictors of high defibrillation threshold in patients with implantable cardioverter-defibillator using a transvenous dual-coil lead Journal Article

In: Circ J, vol. 79, no. 1, pp. 77–84, 2015, ISSN: 1347-4820.

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18.

Tenma, Taro; Yokoshiki, Hisashi; Mizukami, Kazuya; Mitsuyama, Hirofumi; Watanabe, Masaya; Sasaki, Ryo; Maeno, Motoki; Matsui, Yoshiro; Tsutsui, Hiroyuki

Predictors and Proarrhythmic Consequences of Inappropriate Implantable Cardioverter-Defibrillator Therapy Journal Article

In: Circ J, vol. 79, no. 9, pp. 1920–1927, 2015, ISSN: 1347-4820.

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2014

19.

Mitsuyama, Hirofumi; Yokoshiki, Hisashi; Watanabe, Masaya; Mizukami, Kazuya; Shimokawa, Junichi; Tsutsui, Hiroyuki

Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II increases the susceptibility to the arrhythmogenic action potential alternans in spontaneously hypertensive rats Journal Article

In: Am J Physiol Heart Circ Physiol, vol. 307, no. 2, pp. H199–H206, 2014, ISSN: 1522-1539.

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2012

20.

Watanabe, Masaya; Yokoshiki, Hisashi; Mitsuyama, Hirofumi; Mizukami, Kazuya; Ono, Taisuke; Tsutsui, Hiroyuki

Conduction and refractory disorders in the diabetic atrium Journal Article

In: Am J Physiol Heart Circ Physiol, vol. 303, no. 1, pp. H86–H95, 2012, ISSN: 1522-1539.

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